DOLOR

CANALES IÓNICOS, LA COMPUERTA HACIA EL MAR DE LA INFORMACIÓN

Una de las metáforas que con mayor frecuencia utilizo en los cursos sobre dolor y lesiones es imaginar al Sistema Somatosensorial como si fuese el mar, y por proximidad a donde me crie, en el sur de España, pido que visualicen el mar mediterráneo.

Como cualquier mar, el mediterráneo necesita de los ríos y sus afluentes para mantener su nivel de agua estable, así como de otras variables (lluvias y demás fenómenos meteorológicos).

¿Qué es y cuál es la función del sistema somatosensorial?

En el caso del sistema somatosensorial, los ríos que lo alimentan están formados por todos los tipos de información, y entre ellos está la información nociceptiva o de eventos “potencialmente peligrosos” (ej: un golpe).

No es fácil la función del sistema somatosensorial, pues está encargado de detectar, codificar y transmitir toda la información posible del entorno y propia (1–3). Sin este sistema, la interacción con el medio, y, por tanto, se reducirían en gran medida la capacidad de sobrevivir.

Si analizamos de la forma más simple nuestra interacción con el medio, tendríamos: una determinada demanda, como puede ser un golpe en el quinto dedo del pie, que necesita de una respuesta por nuestra parte; nuestro sistema, que es un conjunto de subsistemas, debe de ser capaz de elaborar una respuesta efectiva, en este caso evitar un agravio de la lesión futuro si es que con el traumatismo hemos podido tener la mala suerte de sufrir algún daño. Como puedes imaginar, una de las respuestas más efectivas para “ponernos a salvo” es el dolor.

¿Cómo respondemos ante las demandas del entorno?

El dolor, forma parte de un constructo cerebral muy muy complejo, como si de una obra faraónica se tratase (4,5). La percepción del dolor se acompaña, normalmente, de otras estrategias protectoras que suelen incluir a la conducta, en este caso limitando nuestra actividad física, y evitando así que pudiese agravarse esa supuesta lesión.

En el caso afirmativo de que se haya producido, se pondrá en marcha otra respuesta concomitante que tiene como fin el regenerar y/ reparar los tejidos que se hayan podido ver afectados con el traumatismo. Esta respuesta es la inflamación local. Quiero que la recuerdes muy muy bien, por que en un rato volveremos a hablar de ella.

¿Cómo sabemos que necesitamos responder ante las demandas del entorno?

Aunque tenemos la maravillosa capacidad de detectar un estímulo nociceptivo en casi cualquier lugar, existe una variedad en cuanto al grado de competencia nociceptiva de cada tejido (Imagen 1)

Imagen 1: Competencia Nociceptiva Traducido de Explain Pain Supercharged. Moseley & Butler. 1ª Edición. Noigroup. 2017
Traducido de Explain Pain Supercharged. Moseley & Butler. 1ª Edición. Noigroup. 2017

Para que un nociceptor (terminación libre) se ponga en marcha necesita de los canales de iones. Estos se nombran en base a que hacen o que dejan pasar a través del canal, y por orden en el que fueron descubiertos. (EJ: Nav1.7 –> deja pasar al sodio (Na) a través de un cambio de voltaje (v) de la membrana y fue el séptimo canal en ser descubierto) (6,7).

Si has conseguido retener en tu mente la imagen del mar (sistema somatosensorial) y los ríos que lo alimentan (ej: nocicepción, propiocepción…), podrás imaginar a los canales de iones como las presas o diques que regulan el agua que va a parar a dichos ríos.  Como puedes comprobar, ¡me encantan las analogías!

Canales de Iones sensibles a cambios térmicos y químicos.

  • Hay muchos canales iónicos que han sido identificados dentro de los nociceptores, pero nuestros favoritos son los TRPs (Receptores de potencial transitorio).
    • TRPs responden al estímulo abriendo sus puertas y dejando que el sodio (Na+) o el calcio (Ca2+) pasen y despolaricen la membrana de la neurona (dentro de la neurona hay menor carga negativa que fuera). Sin embargo, en los nociceptores esta despolarización no siempre es suficiente para conseguir un potencial de acción. 
      • TRPV1:  es uno de los responsables de detectar las fluctuaciones en los cambios de temperatura tisulares, más específicamente en el aumento de esta. Además, este canal es activado también por un aumento en la acidez de las condiciones del medio, siendo un detector más sensible al peligro debido a un aumento de la acidez (disminución del pH).
      • TRPM: este canal iónico es activado por el mentol o melastatina. Han sido descritos sobretodo en nociceptores que son activados a temperaturas por debajo de 25ºC. Pero no sólo es importante en la nocicepción, por ejemplo, el TRPM5 se encuentra en la lengua y es fundamental para el gusto.
      • TRPA: son más sensibles a temperaturas más bajas que los de la clase TRPM (<15ºC), además del picante, mentol y icilina. También son activados por la nicotina y la formalina, lo que posiblemente explique el pico de piel cuando una persona lleva los parches. Se piensa que tienen un efecto anti-nociceptivo en respuesta al paracetamol, lo que posiblemente podría explicar parte de su efecto analgésico.
        • Algo muy curioso de esta clase de canales iónicos es que están más asociados a una sensación de quemazón que a un dolor de tipo frío, sobre todo a temperaturas de entre 0-15 grados.

Canales Iónicos sensibles mecánicamente.

  • ASICs: (Canales Iónicos sensibles a la acidez) estos receptores están muy relacionados con el rol que media la inflamación en la nocicepción mecanosensitiva.
  • “Piezo Boys”: este tipo de receptor parece que solo responde a estímulos nocivos de tipo mecánico, sin alterar ni la respuesta térmica, química y mecánica no-nociceptiva.

Canales iónicos sensibles al cambio de voltaje o ligando

  • Nav1.7: ha sido encontrado en muchos nociceptores, de ahí que sea uno de los objetivos del tratamiento farmacológico. Aunque en animales a los que se le ha modificado el gen para que no presente este receptor se ha demostrado la reducción de la respuesta a estímulos químico y mecánicos.
  • Nav1.8: también es expresado en el nociceptor primario, particularmente en el ganglio de la raíz dorsal, el cual juega un papel importante en el desarrollo de la hiperalgesia debido a una sensibilización periférica.

Como has podido observar, los distintos canales iónicos responden a diferentes gradientes de estímulo, lo que permite detectar y codificar un tipo u otro de información, para que el mensaje (potencial de acción) puede llegar a los centros superiores (sistema nervioso central) y saber que está ocurriendo (ej: golpe en el dedo pequeño del pie).

Sin embargo, nuestra capacidad de detección de eventos nociceptivos no es siempre la misma, sino que fluctúa en el tiempo. Uno de los factores que influyen de forma directa es la inflamación.

Adaptado y Traducido de Moseley GL & Butler SD. Explain Pain Supercharged. 2017. Noigroup.

¿Qué es la inflamación?

Como hemos visto en la introducción, la inflamación es una respuesta de protección, y está muy relacionada con la capacidad de regeneración y adaptación de nuestro organismo (8). 

Hay dejar claro la diferencia entre inflamación sistémica y local. La sistémica hace referencia al desplazamiento o el cambio en el equilibrio entre moléculas proinflamatorias y antiinflamatorias – pudiendo estar en un “estado” más proinflamatorio o antiinflamatorio.  En este punto, lo que más no interesa es hablar de los efectos de la inflamación local sobre los nociceptores primarios.

¿Por qué es importante la inflamación en la nocicepción?

Los nociceptores son reactivos a las moléculas liberadas por le daño tisular y los mediadores inflamatorios que causan un aumento en la sensibilidad a otros estímulos. Este fenómeno es como se conoce como sensibilización periférica (9,10).

Si no recuerda cómo se desarrolla un proceso inflamatorio, vamos a verlo con el ejemplo del golpe en el dedo pequeño del pie:

  • Cuando un tejido sufre una lesión, la primera respuesta inmunológica es la liberación de moléculas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleuquina-1 (IL-1).
  • Aunque la vida útil de ambas moléculas es corta (6-20 min), son capaces de estimular a las células cercanas para que liberen otras citoquinas proinflamatorias (IL-6 y IL-8).
  • No pensemos que todo el trabajo es proinflamatorio, TNFα y la IL-1 también marcan el inicio de la respuesta antiinflamatoria, aunque la molécula con mayor importancia es la IL-10. IL-6 también conlleva aun aumento de los receptores del TNFα y de los receptores antagonistas del IL-1 (efectos antiinflamatorios).
MOLÉCULAS DESENCADENANTESEFECTOS
IL-1 (β) Macrófago / trauma tisular (6 minutos vida media) Proinflamatorio-sensibilización del nociceptor por vía de los canales específicos y la Familia G, desencadenando la liberación de IL-6 y IL-8
TNFα Trauma tisular Inducen la secreción de IL-6 y IL-8
IL-4 Trauma tisular Antiinflamatorio
IL-6 IL-1 (β) / TNFα (20 min vida media) Proinflamatorio- sensibiliza nociceptores a través de la familia G, desencadenando una respuesta sistémica que se extiende a los receptores gliales y neurales del SNC, induciendo fiebre y cambios de humor
Antiinflamatorio- creación de receptores antagonistas al IL-1 y recaptación de TNFα
IL-8 IL-1 (β) Proinflamatorio- atrae monocitos, fibroblastos. Prolonga la vida media de los leucocitos.
IL-10 Prostaglandina Antiinflamatorio
IFN-y Trauma Tisular Proinflamatorio

¿Cuál es el efecto local de la inflamación en el nociceptor?

Un par de mediadores inflamatorios pueden directamente activar los canales de iones- ATP y protones son los más comunes. Estos mediadores llevan a cabo su función a través de receptores inmunes localizados en la pared celular del nociceptor. Los dos tipos de receptores inmunes que asientan en la pared del nociceptor son los asociados a proteínas G (Familia G) y los receptores específicos del mediador.

La familia de receptores acoplados a una proteína G tiene un potencial impacto sobre el funcionamiento de los nociceptores en respuesta a una amplia variedad de mediadores inflamatorios.

Un concepto importante es que estos receptores no influencian de forma directa el flujo de iones (Na2+, Ca2+ y K+) dentro del nociceptor, pero sí que pueden modificar la sensibilidad y la eficiencia del canal iónico.

Como se ha mencionado anteriormente, hay diferentes mediadores inflamatorios que pueden cambiar la actividad de los nociceptores de diferentes formas.

La vía más rápida es utilizando los receptores de la familia G, pero otra vía (más lenta) es utilizar un mediador específico que se una a su receptor y viaja por el nociceptor hasta el cuerpo celular, que se encuentra en el ganglio de la raíz dorsal.

De forma específica, una vez que se une al receptor se producen cambios en los genes que codifican para los diferentes tipos de canales de iones y en el ratio de producción de los mismos. Una vez estos canales están formados, viajan hacia la localización original donde se acopló el mediador específico y se produce una sensibilización. Este proceso puede llevar días o semanas.

Otra adaptación que ocurre en el nociceptor primario en presencia de inflamación es la expresión de receptores opioides. Aunque no se sabe muy bien el porqué de su expresión, creemos que puede ser de gran ayuda para la disminución del dolor a través de un efecto antinociceptivo cuando el sistema opioide endógeno se ponga en marcha.

Además, esta adaptación podría ser interesante de trasladar al campo farmacológico. Pues en el caso de una inflamación local, puede ser más interesante el uso de parches opioides que de forma sistémica (pastillas u otros medios), evitando así su efecto pro-nociceptivo sobre el sistema nervioso central.

Una vez llegados a este punto, quiero plantearte una cuestión: si la inflamación local modula la actividad de los canales de iones, facilitando la transmisión de información nociceptiva…

¿Se debería de evitar la inflamación?

La respuesta es no. Tanto el sistema inmune, como el sistema nervioso, están bajo un aprendizaje continuo, permitiendo mejorar la eficiencia de sus respuestas (7,11).

“Todo el aprendizaje es experiencia, lo demás es información”.

Albert Einstein

Para nuestros sistemas inmune y nervioso es vital aprender a dar una respuesta acorde al grado de amenaza o a la necesidad de adaptación ante un evento “potencialmente peligroso”.

Creada por Daniel Varela

Este hecho es uno de los motivos por los cuales baso todas mis intervenciones, así como formaciones, en el marco teórico que proporciona el modelo biopsicosocial dinámico. En éste, todas las dinámicas (biológicas, interpersonales, culturales, históricas…) están en continua interacción y cambio a lo largo del transcurso del tiempo (12,13).

Por fin llegamos al final de nuestro camino, desembocando en el mar de la información, y espero que hayas disfrutado tanto como yo escribiendo esta entrada.

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Bibliografía:

1.       Flor H, Elbert T, Knecht S, Wienbruch C, Pantev C, Birbaumer N, et al. Phantom-limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following  arm amputation. Nature. 1995 Jun;375(6531):482–4.

2.       Moseley GL, Gallace A, Spence C. Bodily illusions in health and disease: Physiological and clinical perspectives and the concept of a cortical ‘body matrix.’ Neurosci Biobehav Rev [Internet]. 2012;36(1):34–46. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149763411000649

3.       Swart CMAK, Stins JF, Beek PJ. Cortical changes in complex regional pain syndrome (CRPS). Eur J Pain. 2009 Oct;13(9):902–7.

4.       Williams MT, Gerlach Y, Moseley L. The “survival perceptions”: time to put some Bacon on our plates? Vol. 58, Journal of physiotherapy. Netherlands; 2012. p. 73–5.

5.       Moseley GL, Butler DS. Fifteen Years of Explaining Pain: The Past, Present, and Future. J Pain. 2015 Sep;16(9):807–13.

6.       Holbert MD, Pedler A, Camfermann D, Harvie DS. Comparison of spatial summation properties at different body sites. Scand J pain. 2017 Oct;17:126–31.

7.       Lacagnina MJ, Watkins LR, Grace PM. Toll-like receptors and their role in persistent pain. Pharmacol Ther. 2018 Apr;184:145–58.

8.       Sass FA, Fuchs M, Pumberger M, Geissler S, Duda GN, Perka C, et al. Immunology Guides Skeletal Muscle Regeneration. Int J Mol Sci. 2018 Mar;19(3).

9.       Pierau F-K, Sann H, Müller S. Regulation of Efferent Functions of C-Fiber Nociceptors BT  – Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E, editors. Tokyo: Springer Japan; 2001. p. 514–22. Available from: https://doi.org/10.1007/978-4-431-67035-3_59

10.    Reid E, Harvie D, Miegel R, Spence C, Moseley GL. Spatial summation of pain in humans investigated using transcutaneous electrical  stimulation. J Pain. 2015 Jan;16(1):11–8.

11.    Kim SK, Nabekura J, Koizumi S. Astrocyte-mediated synapse remodeling in the pathological brain. Glia. 2017 Nov;65(11):1719–27.

12.    te Wierike SCM, van der Sluis A, van den Akker-Scheek I, Elferink-Gemser MT, Visscher C. Psychosocial factors influencing the recovery of athletes with anterior cruciate  ligament injury: a systematic review. Scand J Med Sci Sports. 2013 Oct;23(5):527–40.

13.    Booth J, Moseley GL, Schiltenwolf M, Cashin A, Davies M, Hubscher M. Exercise for chronic musculoskeletal pain: A biopsychosocial approach. Musculoskeletal Care. 2017 Dec;15(4):413–21.

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